《Nature》发现新的减肥药靶点，效果显著且无恶心呕吐，公司已被诺和诺德5.12亿美元收购

全世界有数百万人受益于肠促胰岛素 GLP-1 的减肥药。这些药物还可以改善肾功能，降低致命心脏事件的风险，并与防止神经退行性变有关。然而，许多人由于常见的副作用（包括恶心和呕吐）而停止服用这些药物。Wegovy 和 Mounjaro 等基于肠促胰岛素的疗法在减轻肥胖症和 2 型糖尿病患者的体重方面的效果也不是很好。

哥本哈根大学Gerhart-Hines 实验室发现了一种新的减肥药物靶点激活神经激肽 2 受体 （NK2R），它可以降低食欲、增加能量消耗并提高胰岛素敏感性，而不会引起恶心或肌肉质量下降。这一发现发表在《自然》杂志上，可能会为数百万对当前治疗反应不佳的肥胖症和 2 型糖尿病患者带来一种新的疗法。

首先，研究人员分析了 381 个非嗅觉 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 基因座与 2 型糖尿病 (T2D) 相关性状的关联，发现NK2R基因的某些变异（增强了受体信号传导）与较低的HbA1c（衡量血糖控制和糖尿病进展的主要临床指标）水平和改善的肥胖相关性状相关联。NK2R基因表达的增加与较低的HbA1c水平相关。这些发现让NK2R 信号传导可能在人体能量稳态中发挥作用，并可能成为治疗 T2D 和肥胖症的潜在靶点。

为了评估 NK2R 激动剂对体内哺乳动物代谢稳态的影响，研究人员对饮食诱导的肥胖 (DIO) 小鼠皮下注射了内源性 NK2R 配体神经激肽 A (NKA)。NKA 给药导致氧消耗量增加，食物摄入量、体重和白色脂肪组织重量减少，并改善了胰岛素耐受性。然而，NKA 的快速清除限制了对其治疗潜力的准确评估。

研究人员开发了长效且对 NK2R 具有选择性的激动剂EB1002， 在小鼠体内的半衰期更长 (10.3 小时)，并且对小鼠和人类的 NK1R 和 NK3R 都具有高度选择性。在饮食诱导肥胖 (DIO) 小鼠中，EB1002 单次注射可显著增加氧消耗、脂肪酸氧化和核心温度，同时减少食物摄入和呼吸交换率 (RER)。

EB1002 在单次给药后 24 小时显著改善了 DIO 小鼠的葡萄糖耐量，这与胰岛素分泌或食物摄入减少无关。在对喂食普通饲料的小鼠进行的高胰岛素-正常血糖钳夹研究中，接受 EB1002 治疗的小鼠在稳态期间的葡萄糖输注率比对照组高 50%，表明胰岛素敏感性显著提高。这些变化导致体重减轻，而没有任何明显的不适迹象或体力活动的变化。EB1002 能够在多个组织中动态地增加能量消耗，包括棕色脂肪组织 (BAT) 和骨骼肌。EB1002 的单次给药能够在长达一周的时间内持续影响能量消耗。

为了区分外周和中枢 NK2R 信号传导的贡献，研究人员对肥胖 ob/ob 小鼠进行了药理学研究，比较了 EB1002 的皮下和脑室内 (ICV) 给药。

与皮下注射相比，脑室内 (ICV) 注射 EB1002 更有效地抑制了食物摄入，但降低了氧消耗。这表明中枢 NK2R 信号传导主要控制食欲，而外周 NK2R 信号传导对能量消耗和胰岛素敏感性的影响更大。值得注意的是，只有皮下给药才能显著降低血糖。

总的来说，NK2R 的激活能够同时抑制食欲和增加能量消耗，从而改善能量稳态和逆转代谢功能障碍。研究人员通过分析基因数据发现，NK2R 与肥胖和血糖控制有关，并开发了选择性、长效的 NK2R 激动剂，这些激动剂在小鼠和非人灵长类动物中都显示出显著的疗效。此外，研究还探讨了 NK2R 激动剂的作用机制，并分析了其对不同组织的影响。NK2R 激动剂有望成为治疗代谢疾病的新型药物。

值得一提的是，哥本哈根大学的Gerhart-Hines实验室拥有靶向NK2R的专利权。作为首席科学家的Gerhart-Hines所创立的Embark Biotech公司在2023年8月已被诺和诺德以5.12亿美元的价格收购。